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| RELATORA: Dra Daniela Silva Esprito Santo (R3) |
The utility of proteomics in gynecologic cancers. Gorpa et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology; 2011, 23:3–7.
Evidência: D
INTRODUÇÃO
De todos os cânceres ginecológicos, o de ovário tem sido o mais investigado no estudo do proteoma (conceito de proteoma no final do artigo)[1]. Isto se deve ao problema que existe para tratar e diagnosticar o câncer de ovário. A maioria das pacientes quando buscam atendimento já possuem uma doença extensa (estadiamento II-IV FIGO) e com um prognóstico ruim, não ultrapassando 5 anos de sobrevida(18-40%). Não há método eficiente para diagnosticar lesão precursora. Outra questão importante é a de que a maior parte das pacientes com doença avançada serão tratadas através de cirurgia extensa e quimioterapia sem que tenhamos conhecimento se aquele tumor é sensível a esta combinação. Portanto biomarcadores para lesões precursoras; ou para resposta a tratamento são de relevância clinica.
O câncer endometrial costuma gerar sintomas o que levam a um diagnóstico precoce, 71% das pacientes são diagnosticadas no estádio I FIGO e com bom prognóstico. O screening não é útil, porém biomarcadores poderiam ser úteis na compreensão da gênese do tumor e na escolha do tratamento.
Apesar do declínio da incidência do câncer cervical em países desenvolvidos, em países em desenvolvimento esta doença continua como maior responsável por morte devido câncer relatados. Qualquer marcador que pudesse auxiliar em seu diagnostico e tratamento seria bem vindo.
A maioria dos estudos de proteoma usa amostras sanguíneas para extração de proteínas, liquido ascitico e tecidos que podem ser alternativas atraentes. Até onde sabemos o problema da utilização de amostras sanguíneas são a presença abundante de proteínas e as diferenças inter e intra-individuais entre as amostras; pré-processamento é realizado para que se possam obter mais adequadamente informações proteomicas. Um protocolo rígido deve ser seguido para minimizar as variações e para que possa ser reproduzido.
Nesta revisão temos o objetivo de trazer os conhecimentos mais recentes no uso do proteoma e câncer ginecológico.
CANCER DE OVARIO
Desde 2002 , quando o primeiro manuscrito foi publicado, inúmeros estudos sobre proteoma e câncer de ovário foram realizados, infelizmente nenhum deles foi capaz de modificar a pratica clinica.
Screening de tumor epitelial ovariano: marcador de diagnóstico.
Vários marcadores vêm sendo estudados e várias proteínas propostas para identificação precoce deste tumor. Apenas alguns foram confirmados em estudos válidos, e mesmo estas se mostraram pouco promissoras em condições diferentes, na doença e não especificas ao câncer.
Visintin et al. Descreveram seis marcadores incluindo CA125, que mostraram sensibilidade 95,3% e especificidade de 99,4% na detecção de câncer ovariano, questões metodológicas severas e mais testes confirmatórios são necessários antes de iniciar a utilização destes na pratica clinica.
Moore et al publicaram a mais promissora combinação human epididymis protein 4(HE4) , CA125 e status menopausal para pedizer a malignidade quando uma massa anexial é diagnosticada. Eles investigaram nove biomarcadores potenciais e 233 pacientes com massa pélvica e descobriram que HE4 como marcador individual seria o mais eficiente , com sensibilidade de 76,4% e especificidade de 95%, sendo particularmente interessante em pacientes com estágio I da doença e premenopausa como marcador tumoral.
Vários estudos promissores têm comparado o uso isolado do CA125 com outro biomarcador como HE4 pra avaliar a malignidade de massa anexial.
Os resultados sugerem que a combinação de proteoma com outros métodos como o US apontam a possibilidade de detecção precoce do câncer de ovário.
CANCER ENDOMETRIAL
Um grupo da Universidade de Toronto,Ontário, Canadá, tem focado seu trabalho na descoberta de biomarcadores para o câncer do endométrio.
Com uma variedade de técnicas proteômicas foram inicialmente capazes de identificar duas proteínas que foram diferencialmente expressas no endométrio normal e na área com cancer: chaperonina-10 [também conhecida como
proteínas de choque térmico (HSP) 10] e calgranulina-A (também conhecido como S100A8) [32,33]. Eles confirmaram a presença destas proteínas no epitélio maligno e não no estroma circundante [34]. Em um estudo posterior, eles utilizaram diferentes técnicas proteômicas e agora eram capazes de
identificar um conjunto de nove proteínas diferencialmente expressos o que poderia aumentar a sensibilidade e especificidade, porém algumas desta proteinas não são especificas de cancer de endométrio, estando presentes também em outras doenças malignas, não atuando desta forma como biomarcadores de cancer endometrial. Novos estudos futuros devem identificar como utillizar tais biomarcadores em doenças malignas, especialmente endometrial. Um segundo grupo de investigação da Universidade Sighuan,
Chengdu, na China descobriram que um certo tipo de ácido graxo epidermico, calcyphosine e ciclofilina A como proteínas expressas no câncer de endométrio [42,43]. Em seu estudo, na ausência de ciclofilina o tumor parou de crescer,o que provou que ciclofilina A está envolvida na gênese tumoral, tornando-se um alvo atraente para o alvo terapia [43].
Com uma variedade de técnicas proteômicas foram inicialmente capazes de identificar duas proteínas que foram diferencialmente expressas no endométrio normal e na área com cancer: chaperonina-10 [também conhecida como
proteínas de choque térmico (HSP) 10] e calgranulina-A (também conhecido como S100A8) [32,33]. Eles confirmaram a presença destas proteínas no epitélio maligno e não no estroma circundante [34]. Em um estudo posterior, eles utilizaram diferentes técnicas proteômicas e agora eram capazes de
identificar um conjunto de nove proteínas diferencialmente expressos o que poderia aumentar a sensibilidade e especificidade, porém algumas desta proteinas não são especificas de cancer de endométrio, estando presentes também em outras doenças malignas, não atuando desta forma como biomarcadores de cancer endometrial. Novos estudos futuros devem identificar como utillizar tais biomarcadores em doenças malignas, especialmente endometrial. Um segundo grupo de investigação da Universidade Sighuan,
Chengdu, na China descobriram que um certo tipo de ácido graxo epidermico, calcyphosine e ciclofilina A como proteínas expressas no câncer de endométrio [42,43]. Em seu estudo, na ausência de ciclofilina o tumor parou de crescer,o que provou que ciclofilina A está envolvida na gênese tumoral, tornando-se um alvo atraente para o alvo terapia [43].
CANCER CERVICAL
A relação de causalidade entre o papiloma humano vírus e o câncer cervical é bem conhecida e, embora lesões precursoras são fáceis de detectar, nos últimos anos vários estudos têm utilizado o proteoma para examinar o câncer cervical. Isto se deve ao fato de que amostrar de tecido ou fluido são de fácil obtenção.
Marcadores de diagnóstico para o cancro do colo do útero:
com o objetivo de identificar novos marcadores de diagnóstico para câncer de colo uterino, Zhu et al. [45] analisaram 10 pares de humanos com câncer cervical escamoso e correspondência normal adjacente tecidos cervical sendo identificados TYK2, S100A9 e proteínas dedo de zinco 217 como proteínas envolvidas no câncer cervical escamoso.
No entanto, deve salientar-se que não pode S100A9 ser considerado como um marcador exclusivo para câncer do colo uterino. Assim, o valor deste achado também é relativamente pequeno.
com o objetivo de identificar novos marcadores de diagnóstico para câncer de colo uterino, Zhu et al. [45] analisaram 10 pares de humanos com câncer cervical escamoso e correspondência normal adjacente tecidos cervical sendo identificados TYK2, S100A9 e proteínas dedo de zinco 217 como proteínas envolvidas no câncer cervical escamoso.
No entanto, deve salientar-se que não pode S100A9 ser considerado como um marcador exclusivo para câncer do colo uterino. Assim, o valor deste achado também é relativamente pequeno.
A detecção de neoplasia intra-epitelial cervical : As lesões cervicais neoplásicas (NIC)são relativamente fáceis de diagnosticar com colpocitologia, desta forma alguns experimentos proteômicos têm-se centrado na análise de proteínas envolvidas em lesões displásicas, ou seja, o objetivo não é encontrar novos marcadores de diagnóstico, mas contribuir com novos conhecimentos sobre a carcinogênese e progressão de um colo normal para um NIC da lesão e ainda mais para o câncer cervical. Dois estudos têm enfocado o uso de fluido cérvico-vaginal para caracterizar o proteoma do muco cervical [52,53]. Ambos os estudos selecionaram proteínas com e analisaram suas funções, apesar de encontradas na amostra normal e na amostra com lesão, alguns deste marcadores poderão no futuro atuar como biomarcadores de progressão de tecido normal para tecidos com displasia( NIC)
Resposta à terapia
Quimioradioterapia cisplatina e paclitaxel são os mais freqüentemente utilizados em técnicas avançadas de tratamentos anticâncer ou recorrência de câncer cervical. Utilizando células de câncer cervical linhas ou amostras de tecido fresco, alguns grupos têm realizado proteôma para identificar as proteínas que são aumentadas ou diminuídas, reguladas, no caso de um desses tratamentos.
Células quimioradioterapia resistentes, por exemplo, mostram um aumento da expressão de S100A9 e galectina-7, mas diminuição da expressão da proteína da matriz nuclear de 238 e HSP 70 [54]. Estes estudos podem nos ajudar na compreensão de mecanismo de resposta terapêutica e de resistência.
Células quimioradioterapia resistentes, por exemplo, mostram um aumento da expressão de S100A9 e galectina-7, mas diminuição da expressão da proteína da matriz nuclear de 238 e HSP 70 [54]. Estes estudos podem nos ajudar na compreensão de mecanismo de resposta terapêutica e de resistência.
CONCLUSÃO
Atualmente o proteoma não foi capaz de modificar a prática clinica. Futuramente vislumbra-se a possibilidade da combinação de parâmetros clínicos com estes parametros genomicos, proteomicos para melhor condução de pacientes com doenças malignas ginecológicas.
QUESTÃO:
QUESTÃO:
1) Quanto ao tema proteomas e câncer ginecológico, marque a alternativa FALSA:
a) De todos os cânceres ginecológicos, o de ovário tem sido o mais investigado no estudo proteômico.
b) O screening proteômico não é útil para detectar o câncer de endométrio, porém biomarcadores poderiam ser úteis na compreensão da gênese do tumor e na escolha do tratamento.
c) Várias proteínas têm sido propostas para a triagem do câncer de ovário, porém nenhuma delas ainda mostrou ser melhor do que CA125 isoladamente.
d) A proteina S100A9 demonstrou ser eficaz para o diagnóstico do câncer cervical, o que leva a crer que este tipo de câncer tem obtido os melhores resultados no uso de biomarcadores.
[1] O proteoma é o conjunto de proteínas que pode ser encontrado numa célula específica quando esta está sujeita a um certo estímulo. O termo foi criado em 1995 pelo pesquisador Marc Wilkins[.Grosso modo, é o equivalente proteico do genoma.
[1] O proteoma é o conjunto de proteínas que pode ser encontrado numa célula específica quando esta está sujeita a um certo estímulo. O termo foi criado em 1995 pelo pesquisador Marc Wilkins[.Grosso modo, é o equivalente proteico do genoma.
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