Atualização em Massas Pélvicas

Management of the Adnexal Mass

James H. Liu, MD, and Kristine M. Zanotti, MD

From the Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Gynecologic Oncology, UH MacDonald Womens’ Hospital, Case Medical Center, Cleveland,Ohio.

VOL. 117, NO. 6, JUNE 2011 OBSTETRICS & GYNECOLOGY

Relatora:  Felícia T. Regina R3        28/07/2011

Após esta leitura você saberá a reposta a seguinte questão:

Grau de evidência: A  (revisão sistemática)

Questão: Assinale alternativa incorreta:

a)      O câncer epitelial de ovário tipo I é de baixo grau e se comporta de  maneira mais indolente.

b)     A idade é o fator de risco independente mais importante para câncer epitelial de ovário.

c)      O uso do CA 125 em lesões de baixo risco em mulheres na pré menopausa pode aumentar a especificidade do diagnóstico e melhorar a sensibilidade.

d)     Ultrassom 3D ou RM, podem ser potencialmente úteis para triagem das massas de risco intermediário.

                                                

Manejo de massas anexiais

Câncer de ovário é a mais letal das neoplasias malignas ginecológicas, com uma sobrevida global em 5 anos inferior a 40% . A alta taxa de mortalidade tem sido atribuída a uma incapacidade de detectar a doença nos estágios iniciais, no entanto, a mortalidade varia substancialmente de acordo com a histologia do tumor. Massas anexiais são um achado comum entre as mulheres e representam desafios de diagnóstico e gestão porque a maioria é benigna e não requere intervenção cirúrgica. Até o momento, não há testes de triagem eficazes para identificar as mulheres com câncer de ovário.

Relevância clínica
Considerando que um dos principais objetivos da avaliação inicial das massas anexiais é excluir malignidade,  o objetivo é diferenciar as massas anexiais que requerem intervenção cirúrgica ativa daquelas manejadas com conduta expectante.
Classificação e perspectiva
O diagnóstico diferencial de massa anexial inclui  entidades ginecológicos e não ginecológicas. As entidades ginecológicas podem ser funcionais ou fisiológicas, inflamatórias, ou neoplásicas. Cistos ovarianos funcionais surgem a partir de um folículo não roto ou a partir da degeneração cística do corpo lúteo. Ocasionalmente, desenvolve um cisto hemorrágico e pode evoluir lentamente em vários estágios de  hemorragia a formação e retração de coágulos, gerando mudanças  ultrassonográficas até a completa resolução. A endometriose atinge 10 – 15% das mulheres em idade reprodutiva. A mais comum lesão ultrassonografica detectada é o endometrioma de ovário. Como o cisto hemorrágico funcional, a imagem pode variar, muitas vezes demonstrando ecos internos resultantes da decomposição de produtos do sangue. Hidrossalpinge é uma dilatação cística da trompa  que pode ocorrer como conseqüência de um processo patológico que leva à oclusão tubária distal. A imagem é uma forma tubular que muitas vezes demonstra septações incompletas ou curtas projeções lineares. Neoplasias benignas de ovário são as mais comuns. Tumores serosos ou cistoadenomas mucinoso derivam do epitélio(60%), fibromas e fibrotecomas do estroma (10 -15%), e o teratomas das células germinativas (25%). O câncer epitelial de ovário é composto de dois grupos biologicamente distintos. O tipo I, é de baixo grau e se comporta de uma maneira mais indolente, tende a permanecer confinado ao ovário por longos períodos e muitas vezes, atinge grandes volumes. Análises genéticas e histológicas sugerem uma evolução através de mutação das neoplasias epiteliais borderline. Em contraste, as neoplasias do tipo II são altamente agressivas e incluem carcinoma seroso de alto grau, carcinoma indiferenciado e  tumores mistos  do mesoderma (carcinossarcoma). Essas lesões não surgem de lesões precursoras, e muitas vezes disseminam rapidamente. Normalmente se apresentam em um estágio avançado.

Fatores de risco
Idade
A idade é o fator de risco independente mais importante para câncer epitelial de ovário. É infreqüente em mulheres com menos de 40 anos de idade. Incidência e mortalidade aumentam acentuadamente após a menopausa; a idade média de diagnóstico é de 60 anos, e uma taxa de 57 casos em 100mil mulheres é observada por volta dos 70 anos. Em geral,o tipo I ocorre mais em mulheres jovens.

História familiar

Até 10% das mulheres com câncer de ovário têm uma mutação em um gene supressor tumoral. Dos 14 tipos de câncer de ovário hereditários, mais de 90% resultam de mutações BRCA1 ou BRCA2, os 10 % restantes estão associadas com a síndrome de Lynch (Câncer retal hereditário sem polipose) ou são inexplicáveis. Mesmo entre as mulheres com mutações BRCA1 e 2, o risco de malignidade é ainda altamente dependente da idade, com taxas de câncer menores que 1% em portadoras com menos de 40 anos. Em comparação com o risco de 1,6% para a população em geral, uma mulher com um único parente de primeiro grau afetado por câncer de ovário tem um risco de 4-5%.  Nos casos em que há dois parentes de primeiro grau, o risco aumenta para 7%.

Sintomas
Vários estudos caso controle descobriram que as mulheres com câncer de ovário geralmente experimentam um padrão de sintomas que incluem inchaço, dor pélvica ou abdominal, dificuldade de comer ou saciedade precoce, urgência ou freqüência urinária  e constipação.

Outras associações epidemiológicas
Fatores reprodutivos e hormonais tais como nuliparidade, menarca precoce e menopausa tardia aumentam o risco de câncer de ovário.

Exame pélvico
Uma massa anexial que é identificado em uma mulher assintomática durante o exame pélvico tem uma probabilidade muito maior de ser benigna com valor preditivo positivo de apenas 0,4% .O valor preditivo positivo baixo é principalmente atribuível à baixa prevalência de câncer de ovário na população geral.  Exame pélvico com nodularidade ou contorno irregular, consistência sólida e posição fixa sugerem malignidade.

Estudos de imagem: ultrassonografia, 2D,3D, doppler e sistemas de pontuação
Ultrassom é considerado um teste altamente sensível para a identificação de massa anexial, com uma especificidade um pouco reduzida em relação à distinguir massas benignas de malignas. Para superar alguns dos elementos subjetivos de interpretação e melhorar a reprodutibilidade, uma variedade de sistemas de pontuação morfológica foram desenvolvidos e avaliados sozinhos ou em combinação com Doppler ou com características da paciente ou  ambos. Relevantes detalhes anatômicos incluem:  paredes finas ou  projeções papilares de tamanho variável, presença de septos finos ou espessos e hipo ou hiperecogenicidade. Uma meta análise da Agência de Investigação de Saúde e Qualidade indica uma sensibilidade de 86% e especificidade de 77% em distinguir  massa anexial benigna de maligna usando  sistema de pontuação. Os valores preditivos são mais elevados quando o sistema de pontuação é aplicado em mulheres na pré menopausa. A sensibilidade da ultrassonografia 3D para identificar malignidade em mulheres com uma massa anexial variou 78-100%, a especificidade variou de 78-92% e o valor preditivo negativo de 95-99%. Eco Doppler colorido acrescenta  informação ao avaliar a vascularização do tumor.  Na neoplasia maligna os vasos sanguíneos  são de baixa resistência e alto fluxo.

Outras modalidades de imagem
RM distingue diferenças sutis, proporciona maior detalhe anatômico e  oferece a capacidade de caracterizar patologia pélvica não anexial. Desempenha um papel na  investigação de massas anexiais de risco intermediário identificadas no ultrassom 2D. A TC é utilizada em mulheres com uma massa anexial conhecida em que a avaliação adicional dos órgãos abdominais e pélvicos é necessária.
CA 125
Tecidos derivados do epitélio celômico produzem o antígeno CA 125, e os níveis séricos desse antígeno são elevados em 80% das mulheres com câncer de ovário. O CA 125  é expresso também por várias outras patológias e tecidos normais de origem mülleriana, e assim valores séricos podem estar elevados em uma série de condições como  endometriose, gravidez e  doença inflamatória pélvica. Como tal, tem uma baixa especificidade, especialmente em mulheres na pré menopausa. A sensibilidade do CA 125 também é limitada na medida em que está elevado em apenas 50% no estadio I  do câncer epitelial de ovário e não é tão comumente elevado nos tumores de  células germinativas e estromais.

Outros biomarcadores
Em setembro de 2009, FDA aprovou um teste sorológico chamado OVA1 (Ensaio índice multivariado)como um teste adicional em mulheres de 18 anos ou mais que estão planejando cirurgia. É importante enfatizar que não é aprovado para rastreamento de câncer de ovário e não se destina a substituir o julgamento clínico. É baseado em 5 marcadores séricos e no status menopausal da paciente. Outros  marcadores, como β gonadotrofina coriônica humana (HCG), LDH e α-fetoproteína podem estar elevados em neoplasias de células germinativas, e inibina A e B nos tumores de células da granulosa.
Considerações gerais de diagnóstico
Massas anexiais de baixo risco
Se ambas as avaliações pré teste e de imagem demonstram uma massa anexial com uma baixa probabilidade de malignidade, testes adicionais com baixa especificidade devem ser evitados.

Massa anexiais de risco intermediário

A maioria  das massas com risco indeterminado resultam em condições benignas, apenas um subconjunto é câncer. Testes com maior especificidade permitem a triagem e evitam as cirurgias puramente para fins de diagnóstico. Em indivíduos selecionados, ultrassom 3D ou RM, podem ser potencialmente úteis para triagem das massas de risco intermediário. CA 125 pode ser obtido na população pós menopáusica em que a especificidade é maior.

Massas anexiais de alto risco
Em contextos de alto risco em que haverá intervenção, testes com valor predititivo negativo alto que confirmem o diagnóstico são ideiais. Se, no entanto, o alto risco não for confirmado, os médicos podem desejar continuar com estudos mais relevantes para o planejamento cirúrgico ou oncológico.
Abordagem terapêutica
Massa anexial de baixo risco (intervenção não cirúrgica)

Massas anexiais assintomáticas que têm uma baixa probabilidade de representar uma neoplasia maligna (menos de 1%) podem ser acompanhadas sem intervenção e testes de acompanhamento seriados são normalmente recomendados. Cistos ovarianos simples têm um baixo risco (menos de 1%) de malignidade. O objetivo do follow-up é descobrir um câncer de ovário que pode ter sido perdido por exames de imagem, e não monitorar  processos benignos que podem se transformar em malignos. Protocolos que utilizam exames de ultrassom em intervalos de 3 a  6 meses parecem muito seguros.  CA 125 também pode ser considerado se indicadores clínicos sugerem maior risco potencial. No caso de alteração morfológica significativa durante o acompanhamento, a intervenção cirúrgica pode ser necessária.

População na pré menopausa
Na pré menopausa cistos funcionais involuem em um período variável de tempo, normalmente em menos de 3 meses. Contraceptivos orais não aceleram a resolução de cistos funcionais,  mas reduzem os sintomas de dor e irregularidades menstruais.

População na pós menopausa
Dados sugerem estudos de imagem seriados podem aumentar a probabilidade de intervenção invasiva, sem necessariamente melhorar a capacidade de detecção de câncer de ovário.
Massa anexial de risco intermediário (Possível interveção cirúrgica)
A maioria das massas de risco intermediário são benignas e muitas vezes representam endometriomas, cistos hemorrágicos, hidrossalpinges e neoplasias benignas. No entanto, um pequena proporção irá representar malignidade. O medo de um atraso no diagnóstico de um  câncer de ovário influencia fortemente a tomada de decisão clínica.
O estadio I do câncer epitelial de ovário é difícil de ser identificado. Por outro lado, a maioria dos carcinomas ovarianos borderline são identificados em fase inicial, enfatizando, assim, as diferenças na biologia destas duas entidades. Benefícios teóricos para a excisão cirúrgica, na ausência de sintomas, incluem a prevenção de eventos agudos como a torsão do ovário ou ruptura espontânea. O teratoma cístico maduro e endometriose são entidade benignas associadas com um risco aumentado para malignidade subseqüente (0,17 a 1%).

Morbidade e Mortalidade cirúrgica
Riscos de morbidade e mortalidade cirúrgica são influenciadas por idade, comorbidades, tipo de cirurgia (laparoscopia ou laparotomia), extensão dos procedimentos e diagnóstico (câncer ou patologia benigna).
Risco de mortalidade na cirurgia laparoscópica varia de 0,2% a 2,3%, enquanto na laparotomia, varia de 0,6% a 14%. Complicações operatórias, como hemorragia, lesões de órgãos, e conversão para laparotomia, são relatadas em 1,7-22% das mulheres submetidas a laparoscopia.

Laparoscopia em comparação com laparotomia

Laparotomia é normalmente realizada nas massas anexiais altamente suspeitas de câncer para facilitar a remoção intacta, bem como o estadiamento cirúrgico. Laparoscopia, no entanto, está associada com diminuição da dor, menor tempo de recuperação,  menor custo geral e é apropriada para massas anexiai de baixo risco. Para massa anexial de risco intermediário, a decisão sobre a abordagem cirúrgica é influenciada por fatores técnicos que poderiam dificultar a remoção intacta, como tamanho ou aderências.

Cistectomia comparada com ooforectomia
A escolha entre cistectomia ovariana e ooforectomia é em função de uma série de fatores, incluindo diagnóstico pré operatório, idade , fertilidade futura, e sintomas. Em lesões de baixo risco como  cistoadenoma, teratoma maduro ou endometrioma, a preservação dos ovários através de cistectomia é razoável, particularmente em mulher na pré menopausa. Nas massas anexiais de risco intermediário em que um diagnóstico de malignidade deve ser excluído, no entanto,  deve pesar o risco de ruptura do cisto e disseminação do tumor e o  benefício potencial de se preservar o ovário envolvido. Em mulheres pós reprodutivas e pós menopausa salpingooforectomia unilateral com  congelação deve ser a abordagem inicial, a intervenção cirúrgica subseqüente é influenciada pelo diagnóstico da congelação.
O ovário contralateral normal
Em mulher na pré menopausa, a remoção de um ovário contralateral normal tem o mínimo de redução de risco ou benefício oncológico. A menopausa precoce  aumenta a mortalidade  cardiovascular e o risco de fraturas. Não há benefício oncológico  na remoção de um ovário contralateral normal na pré menopausa em mulheres com tumores de células germinativas estadio I, estromais, ou epiteliais borderline.
Acurácia da congelação
A congelação distingue tumor benigno de borderline com acurácia de 95%, e apresenta precisão de 98% em distinguir tumor maligno de benigno. A precisão do diagnóstico, entretanto, é substancialmente menor ao distinguir tumor borderline de maligno, com congelação e diagnóstico final concordantes em apenas 51% dos casos. Também há  um maior grau de imprecisão com tumores mucinosos e grandes massas.

Lesões de alto risco (intervenção cirúrgica e encaminhamento)

Massas anexiais que são suspeitas de câncer devem ser exploradas cirurgicamente. Estudos têm demonstrado que a sobrevida é maior em pacientes com câncer de ovário, cujo tratamento inicial foi realizado por oncologistas ginecológicos. Além disso, uma segunda cirugia para o estadiamento ou citorredução  aumenta a morbidade e os custos.

Conclusões

A maioria das massas anexiais são benignas, com apenas um subconjunto representando processos malignos. As neoplasias malignas que mais ocorrem na pré menopausa são tumores epiteliais borderline, de células germinativas ou do estroma. Em contraste, a maioria das mortes por câncer de ovário são causadas por tumor epitelial seroso tipo II, com história natural pré clínica limitada, muitas vezes disseminando rapidamente antes da detecção clínica. Ultrassom 2D  é um exame sensível de baixo custo na avaliação inicial, no entanto, a melhor especificidade e valores preditivos negativos reportados pelo ultrassom 3D e RM são importantes na triagem de massas de risco intermediário. O uso do CA 125 em lesões de baixo risco e em mulheres na pré menopausa pode reduzir a especificidade do diagnóstico sem melhorar a sensibilidade. O adequado manejo e triagem  das massas de risco intermediário, inclui cuidadosa avaliação dos riscos, interpretação precisa dos testes diagnósticos e diferenciar as lesõe que requerem intervenção ou conduta expectante. Lesões de alto risco são exploradas cirurgicamente; as pacientes devem ser encaminhadas a um oncologista ginecológico para estadiamento cirúrgico e tratamento adequados.

Gestante requer dose diferente de Oseltamivir (anti-H1N1) comparada a não grávida?

Farmacocinética do oseltamivir entre mulheres grávidas e não grávidas

Pharmacokinetics of oseltamivir among pregnant and nonpregnant women

Richard H. Beigi, MD, MSc; Kelong Han, PhD; Raman Venkataramanan, PhD; Gary D. Hankins, MD; Shannon Clark, MD, MMS; Mary F. Hebert, PharmD; Thomas Easterling, MD; Anne Zajicek, MD, PharmD; Zhaoxia Ren, MD, PhD; Donald R. Mattison, MD; Steve N. Caritis, MD;

American Journal of Obstetrics e Gynecology, accepted March 2, 2011.

Nível de evidência: B

Relatora: R1 Dra Fernanda Rosental

                A recente pandemia de gripe H1N1 em 2009 reforçou a inevitabilidade de novas cepas de influenza produzindo pandemias ocasionais. Durante pandemia de gripe H1N1 em 2009, taxas mais elevadas de morbidade e mortalidade foram relatadas entre mulheres grávidas com gripe comparado à população em geral, consistente com pandemias precedentes.

                O agente antiviral primário que foi estocado e usado subseqüentemente para a profilaxia e o tratamento de H1N1 2009 era oseltamivir (Tamiflu). Entretanto, os dados são limitados para recomendar o regime de dose apropriado deste agente para mulheres grávidas. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendatam usar a dose adulta padrão do oseltamivir para o tratamento das mulheres grávidas com suspeita de infecção ou infecção confirmada da gripe H1N1 2009.

                Sabe-se que a gravidez conduz a inúmeras alterações fisiológicas que têm o potencial de afetar a farmacocinética (PK), e subseqüentemente, as concentrações de vários agentes terapêuticos (absorção, metabolismo, distribuição, e eliminação). O objetivo da investigação atual foi caracterizar e comparar a farmacocinética do oseltamivir nas mulheres grávidas e em mulheres não grávidas.

MATERIAIS E MÉTODOS

                As mulheres foram recrutadas de 3 centros de pesquisa clínicos no Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano de Eunice Kennedy Shriver, durante a estação da gripe de 1 de maio de 2009 a 31 de dezembro de 2010. Todas as mulheres grávidas recebiam o oseltamivir para a profilaxia ou para o tratamento da doença confirmada de influenza H1N1 2009 ou de influenza-like. As mulheres não grávidas tomaram o oseltamivir somente para o estudo e serviram como sujeitos do grupo controle.

                Para todos os participantes, os detalhes demográficos, assim como a história médica e todas as medicamentações concomitantes usadas durante o período do estudo, foram coletados. Para mulheres grávidas, a idade gestacional, a história obstétrica, e os resultados da gravidez foram coletados igualmente.

                 Os critérios da elegibilidade para mulheres grávidas incluíram: (1) grávida e usando oseltamivir, (2) >= 16 anos de idade, (3) capazes de executar procedimentos do estudo, e (4) hematócrito > 28%. Para a elegibilidade da coorte de não grávidas os critérios incluíram: (1) idade de 18-50 anos, (2) voluntariedade, e (3) falta de evidência da deficiência orgânica renal ou hepática (nenhuma elevação de níveis séricos de TGO / TGP e da creatinina) ou anemia significativa (hematócrito < 28%) detectada na visita da seleção.

                O estudo da farmacocinética foi executado em grávidas depois que tinham usado oseltamivir por no mínimo 48 horas. Amostras de sangue em série foram obtidas antes da dose programada seguinte e outra vez sobre um intervalo de dose em 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, e 24 horas (dependendo do regime de dose programado) após a dose. As mulheres não grávidas tomaram um curso de 48 horas de 75mg de oseltamivir (ou diário ou duas vezes por dia) em casa antes do relatório para procedimentos do estudo. No terceiro dia da terapia, as participantes chegaram ao local clínico da pesquisa no amanhecer, submeteram-se a coleta sanguínea, a seguir tomaram uma dose oral de 75mg sob observação direta pela equipe de funcionários do estudo. Submeteram-se subseqüentemente ao mesmo protocolo da amostragem do sangue que as mulheres grávidas.

RESULTADOS

Um total de 26 mulheres grávidas foi selecionado para a participação, e 22 submeteram-se ao processo de consentimento informado. Seis mulheres grávidas optaram para a não participação. Os dados de 16 mulheres grávidas e de 23 mulheres não grávidas do grupo controle estavam disponíveis para a análise.

 As características demográficas para as duas populações do estudo são listadas na tabela 1. As mulheres grávidas eram ligeiramente mais novas, tinham valores de índice de massa corporal (IMC) mais elevados, e tinham valores mais elevados para o clearence de creatinina do que os sujeitos do grupo controle. Entre as 16 mulheres grávidas, 3 estavam no primeiro trimestre, 9 no segundo, e 4 no terceiro. Quatorze das 16 mulheres grávidas (88%) receberam o oseltamivir como um regime de tratamento para a suspeita de gripe ou gripe diagnosticada, e as 2 restantes (12%) receberam uma dose diária profilática devido a exposição à gripe. Para o grupo do tratamento (n= 14), 12 pacientes receberam 75mg duas vezes por dia e duas tomavam 3 vezes ao dia.

Para as mulheres grávidas, 9 das 16 (56%) tiveram a gripe A provada através da reação da cadeia de polimerase, presumidas de ser H1N1 2009, dados correspondentes com a  epidemiologia local da doença. As 7 mulheres grávidas restantes tiveram o teste negativo ou nenhum teste foi feito. Das 14 mulheres grávidas em regime de tratamento, 7 (50%) foram hospitalizadas por no mínimo 23 horas, e a outra metade foi controlada como pacientes não hospitalizados. Nenhuma mulher grávida morreu durante o estudo.

Nos termos de resultados da gravidez, os dados estão disponíveis para a análise de 14 de 16 (87.5%) participantes. Dois de 14 (14.2%) tiveram parto prematuro, ambos com 31 semanas de gestação. Uma destas mulheres teve a reação em cadeia de polimerase positiva para influenza A; entretanto, é obscuro se o parto foi relacionado à gripe. As 12 restantes (85.8%) tiveram o parto com mais de 37 semanas de gestação (a termo). Todos os bebês com os resultados do nascimento disponíveis tiveram Apgar de 5 minutos >= 8, e a escala do peso ao nascer para todos os bebês a termo era 2600-4440g. Nenhuns dos bebês nascidos a termo foi admitido no CTI neonatal.

Os parâmetros farmacocinéticos para mulheres grávidas e não grávidas estão resumidos na tabela 2. O AUC (area under plasma concentration time curve) do oseltamivir carboxilado para a dose de 75mg do oseltamivir estava em média cerca de 30% mais baixo na mulher grávida do que em mulheres não grávidas (p<0.007). Geralmente, com as doses usadas, a concentração máxima conseguida após a dose (Cmax) era significativamente mais elevada em mulheres não grávidas. O clearence oral aparente para o oseltamivir carboxilado foi significativamente mais elevado em mulheres grávidas (p<0.006). A meia-vida aparente não diferiu significativamente entre os dois grupos. Havia uma correlação fraca (r = 0.25) entre o clearence de creatinina e o clearence do oseltamivir carboxilado em todos os sujeitos do estudo.

COMENTÁRIO

Este estudo demonstra que a exposição à administração oral do oseltamivir carboxilado (metabólito ativo do oseltamivir) está diminuída aproximadamente 30% durante a gravidez quando comparada às mulheres não grávidas em idade reprodutiva.

Oseltamivir é bem absorvido e convertido rapidamente ao metabólito ativo por carboxiesterase-1 (primeira via de eliminação). Menos de 5% da dose administrada é excretado na urina. A similaridade nos parâmetros da farmacocinética do oseltamivir sugere ações semelhantes de carboxiesterase-1 nos grupos de grávidas e não grávidas. Ao contrário, a primeira via de eliminação do oseltamivir carboxilado é através do rim. O Oseltamivir carboxilado é filtrado e secretado através do transporte iônico.

Os resultados de concentrações significativamente mais baixas do oseltamivir carboxilado nas mulheres grávidas não são inesperados. A diferença na concentração do plasma é predizível, porque a função renal é maior em grávida do que em mulheres não grávidas. É igualmente possível que a atividade do transporte iônico pode ser alterada durante a gravidez. As implicações potenciais destes resultados em termos de dose e eficácia na gravidez serão válidas com um tamanho de amostra maior. Apesar da falta de correlação in vivo, reconhece-se que o regime de dose padrão de 75mg oral duas vezes por dia em adultas não grávidas produz geralmente as concentrações do soro que estão bem acima do nível exigido para inibir a réplica viral. Variações individuais no metabolismo, a função renal, e as variações nos parâmetros fisiológicos que afetam a eliminação das drogas na gravidez podem alterar a exposição individual da droga.

 Mostrou-se que o oseltamivir tem uma margem ampla da segurança quando usado nas doses muito mais altas do que o que são atualmente recomendados. Tem-se demonstrado recentemente que doses elevadas como 450mg foram bem toleradas duas vezes por dia por quase 200 voluntários do estudo, sem a correlação correta entre dose e eventos adversos. Esta investigação foi empreendida com a intenção de justificar as doses mais elevadas futuras para indivíduos criticamente doentes. Quando isto não for estudado na gravidez, parece que os aumentos modestos na dose seriam bem tolerados. Embora nós não tenhamos atualmente os dados adequados para estabelecer o tratamento em grávidas, um aumento na dose (de 75mg duas vezes por dia para 75mg 3 vezes ao dia) pode ser autorizado durante a gravidez dentro uma tentativa de melhorar a taxa de concentração da droga quando comparadas a mulheres não grávidas. A importância da terapia oportuna do oseltamivir (começada dentro de 48 horas do início dos sintomas) foi recomendada pelo fabricante e foi validada clinicamente através dos dados emergentes em H1N1 2009.

Como notado por este investigador, iniciar a terapia 48h depois do início da doença foi associado a um pior prognóstico materno bem como maiores taxas de admissão em CTI e de morte.

Dado os resultados, investigações futuras que objetivem mudanças nos regimes de dose (encurtando intervalos, doses aumentadas, ou uma combinação) na gravidez deve ser uma prioridade máxima.

Enquanto a presença de uma população controle das mulheres não grávidas em idade reprodutiva para comparar com os dados das mulheres grávidas é uma chave deste estudo, as diferenças notáveis na demografia entre os 2 grupos poderiam ser relevantes a respeito aos perfis da farmacocinética (idade, raça, índice de massa corporal). Dado o tamanho de amostra relativamente pequeno, nós fomos incapazes de investigar definitivamente as contribuições das co-variáveis mencionados acima. Finalmente, este estudo não avaliou o impacto da idade gestational no clearence do oseltamivir carboxilado. Os estudos futuros devem avaliar se o clearence do oseltamivir carboxilado difere pelo trimestre. Uma avaliação da exposição potencial do feto ao oseltamivir e ao oseltamivir carboxilado é igualmente importante.

Apesar destas limitações, nós concluímos que a farmacocinética do metabolito ativo do oseltamivir é afetada pela gravidez. Consequentemente, os cuidadores das mulheres grávidas devem considerar aumentar a dose do oseltamivir a 75mg 3 vezes ao dia quando tratando a infecção da gripe durante a gravidez. Esse regime de dose forneceria não somente uma exposição mais elevada da droga, mas igualmente um nível mais elevado do metabolito ativo. Freqüência da dose ou dose mais elevada para alcançar exposição de nível elevado sustentada do metabólito pode teoricamente ser especialmente importante para mulheres grávidas criticamente doentes, devido à réplica viral em curso em compartimentos diferentes do sangue. A validação clínica de nossa observação autoriza posterior investigação, dada a importância do tratamento antiviral apropriado nesta população de pacientes excepcionalmente vulneráveis.

APÓS LER ESTE ARTIGO, VOCE PODERÁ RESPONDER A QUESTÃO:

Sobre  a farmacocinética do oseltamivir entre mulheres grávidas e não grávidas, está ERRADO afirmar:

a)      A primeira via de eliminação do oseltamivir carboxilado é renal.

b)      O regime de dose padrão de 75mg oral BID em adultas não grávidas produz geralmente as concentrações séricas bem acima do nível exigido para inibir a réplica viral.

c)       Doses elevadas como 450mg foram associadas a maiores efeitos colaterais, como náuseas.

d)      Oseltamivir tem uma margem ampla da segurança quando usado nas doses muito mais altas do que o que são atualmente recomendados.