Pharmacokinetics of oseltamivir among pregnant and nonpregnant women
Richard H. Beigi, MD, MSc; Kelong Han, PhD; Raman Venkataramanan, PhD; Gary D. Hankins, MD; Shannon Clark, MD, MMS; Mary F. Hebert, PharmD; Thomas Easterling, MD; Anne Zajicek, MD, PharmD; Zhaoxia Ren, MD, PhD; Donald R. Mattison, MD; Steve N. Caritis, MD;
American Journal of Obstetrics e Gynecology, accepted March 2, 2011.
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| R1 Fernanda Rosental |
Nível de evidência: B
A recente pandemia de gripe H1N1 em 2009 reforçou a inevitabilidade de novas cepas de influenza produzindo pandemias ocasionais. Durante pandemia de gripe H1N1 em 2009, taxas mais elevadas de morbidade e mortalidade foram relatadas entre mulheres grávidas com gripe comparado à população em geral, consistente com pandemias precedentes.
O agente antiviral primário que foi estocado e usado subseqüentemente para a profilaxia e o tratamento de H1N1 2009 era oseltamivir (Tamiflu). Entretanto, os dados são limitados para recomendar o regime de dose apropriado deste agente para mulheres grávidas. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendatam usar a dose adulta padrão do oseltamivir para o tratamento das mulheres grávidas com suspeita de infecção ou infecção confirmada da gripe H1N1 2009.
Sabe-se que a gravidez conduz a inúmeras alterações fisiológicas que têm o potencial de afetar a farmacocinética (PK), e subseqüentemente, as concentrações de vários agentes terapêuticos (absorção, metabolismo, distribuição, e eliminação). O objetivo da investigação atual foi caracterizar e comparar a farmacocinética do oseltamivir nas mulheres grávidas e em mulheres não grávidas.
MATERIAIS E MÉTODOS
As mulheres foram recrutadas de 3 centros de pesquisa clínicos no Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano de Eunice Kennedy Shriver, durante a estação da gripe de 1 de maio de 2009 a 31 de dezembro de 2010. Todas as mulheres grávidas recebiam o oseltamivir para a profilaxia ou para o tratamento da doença confirmada de influenza H1N1 2009 ou de influenza-like. As mulheres não grávidas tomaram o oseltamivir somente para o estudo e serviram como sujeitos do grupo controle.
Para todos os participantes, os detalhes demográficos, assim como a história médica e todas as medicamentações concomitantes usadas durante o período do estudo, foram coletados. Para mulheres grávidas, a idade gestacional, a história obstétrica, e os resultados da gravidez foram coletados igualmente.
Os critérios da elegibilidade para mulheres grávidas incluíram: (1) grávida e usando oseltamivir, (2) >= 16 anos de idade, (3) capazes de executar procedimentos do estudo, e (4) hematócrito > 28%. Para a elegibilidade da coorte de não grávidas os critérios incluíram: (1) idade de 18-50 anos, (2) voluntariedade, e (3) falta de evidência da deficiência orgânica renal ou hepática (nenhuma elevação de níveis séricos de TGO / TGP e da creatinina) ou anemia significativa (hematócrito < 28%) detectada na visita da seleção.
O estudo da farmacocinética foi executado em grávidas depois que tinham usado oseltamivir por no mínimo 48 horas. Amostras de sangue em série foram obtidas antes da dose programada seguinte e outra vez sobre um intervalo de dose em 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, e 24 horas (dependendo do regime de dose programado) após a dose. As mulheres não grávidas tomaram um curso de 48 horas de 75mg de oseltamivir (ou diário ou duas vezes por dia) em casa antes do relatório para procedimentos do estudo. No terceiro dia da terapia, as participantes chegaram ao local clínico da pesquisa no amanhecer, submeteram-se a coleta sanguínea, a seguir tomaram uma dose oral de 75mg sob observação direta pela equipe de funcionários do estudo. Submeteram-se subseqüentemente ao mesmo protocolo da amostragem do sangue que as mulheres grávidas.
RESULTADOS
Um total de 26 mulheres grávidas foi selecionado para a participação, e 22 submeteram-se ao processo de consentimento informado. Seis mulheres grávidas optaram para a não participação. Os dados de 16 mulheres grávidas e de 23 mulheres não grávidas do grupo controle estavam disponíveis para a análise.
As características demográficas para as duas populações do estudo são listadas na tabela 1. As mulheres grávidas eram ligeiramente mais novas, tinham valores de índice de massa corporal (IMC) mais elevados, e tinham valores mais elevados para o clearence de creatinina do que os sujeitos do grupo controle. Entre as 16 mulheres grávidas, 3 estavam no primeiro trimestre, 9 no segundo, e 4 no terceiro. Quatorze das 16 mulheres grávidas (88%) receberam o oseltamivir como um regime de tratamento para a suspeita de gripe ou gripe diagnosticada, e as 2 restantes (12%) receberam uma dose diária profilática devido a exposição à gripe. Para o grupo do tratamento (n= 14), 12 pacientes receberam 75mg duas vezes por dia e duas tomavam 3 vezes ao dia.
Para as mulheres grávidas, 9 das 16 (56%) tiveram a gripe A provada através da reação da cadeia de polimerase, presumidas de ser H1N1 2009, dados correspondentes com a epidemiologia local da doença. As 7 mulheres grávidas restantes tiveram o teste negativo ou nenhum teste foi feito. Das 14 mulheres grávidas em regime de tratamento, 7 (50%) foram hospitalizadas por no mínimo 23 horas, e a outra metade foi controlada como pacientes não hospitalizados. Nenhuma mulher grávida morreu durante o estudo.
Nos termos de resultados da gravidez, os dados estão disponíveis para a análise de 14 de 16 (87.5%) participantes. Dois de 14 (14.2%) tiveram parto prematuro, ambos com 31 semanas de gestação. Uma destas mulheres teve a reação em cadeia de polimerase positiva para influenza A; entretanto, é obscuro se o parto foi relacionado à gripe. As 12 restantes (85.8%) tiveram o parto com mais de 37 semanas de gestação (a termo). Todos os bebês com os resultados do nascimento disponíveis tiveram Apgar de 5 minutos >= 8, e a escala do peso ao nascer para todos os bebês a termo era 2600-4440g. Nenhuns dos bebês nascidos a termo foi admitido no CTI neonatal.
Os parâmetros farmacocinéticos para mulheres grávidas e não grávidas estão resumidos na tabela 2. O AUC (area under plasma concentration time curve) do oseltamivir carboxilado para a dose de 75mg do oseltamivir estava em média cerca de 30% mais baixo na mulher grávida do que em mulheres não grávidas (p<0.007). Geralmente, com as doses usadas, a concentração máxima conseguida após a dose (Cmax) era significativamente mais elevada em mulheres não grávidas. O clearence oral aparente para o oseltamivir carboxilado foi significativamente mais elevado em mulheres grávidas (p<0.006). A meia-vida aparente não diferiu significativamente entre os dois grupos. Havia uma correlação fraca (r = 0.25) entre o clearence de creatinina e o clearence do oseltamivir carboxilado em todos os sujeitos do estudo.
COMENTÁRIO
Este estudo demonstra que a exposição à administração oral do oseltamivir carboxilado (metabólito ativo do oseltamivir) está diminuída aproximadamente 30% durante a gravidez quando comparada às mulheres não grávidas em idade reprodutiva.
Oseltamivir é bem absorvido e convertido rapidamente ao metabólito ativo por carboxiesterase-1 (primeira via de eliminação). Menos de 5% da dose administrada é excretado na urina. A similaridade nos parâmetros da farmacocinética do oseltamivir sugere ações semelhantes de carboxiesterase-1 nos grupos de grávidas e não grávidas. Ao contrário, a primeira via de eliminação do oseltamivir carboxilado é através do rim. O Oseltamivir carboxilado é filtrado e secretado através do transporte iônico.
Os resultados de concentrações significativamente mais baixas do oseltamivir carboxilado nas mulheres grávidas não são inesperados. A diferença na concentração do plasma é predizível, porque a função renal é maior em grávida do que em mulheres não grávidas. É igualmente possível que a atividade do transporte iônico pode ser alterada durante a gravidez. As implicações potenciais destes resultados em termos de dose e eficácia na gravidez serão válidas com um tamanho de amostra maior. Apesar da falta de correlação in vivo, reconhece-se que o regime de dose padrão de 75mg oral duas vezes por dia em adultas não grávidas produz geralmente as concentrações do soro que estão bem acima do nível exigido para inibir a réplica viral. Variações individuais no metabolismo, a função renal, e as variações nos parâmetros fisiológicos que afetam a eliminação das drogas na gravidez podem alterar a exposição individual da droga.
Mostrou-se que o oseltamivir tem uma margem ampla da segurança quando usado nas doses muito mais altas do que o que são atualmente recomendados. Tem-se demonstrado recentemente que doses elevadas como 450mg foram bem toleradas duas vezes por dia por quase 200 voluntários do estudo, sem a correlação correta entre dose e eventos adversos. Esta investigação foi empreendida com a intenção de justificar as doses mais elevadas futuras para indivíduos criticamente doentes. Quando isto não for estudado na gravidez, parece que os aumentos modestos na dose seriam bem tolerados. Embora nós não tenhamos atualmente os dados adequados para estabelecer o tratamento em grávidas, um aumento na dose (de 75mg duas vezes por dia para 75mg 3 vezes ao dia) pode ser autorizado durante a gravidez dentro uma tentativa de melhorar a taxa de concentração da droga quando comparadas a mulheres não grávidas. A importância da terapia oportuna do oseltamivir (começada dentro de 48 horas do início dos sintomas) foi recomendada pelo fabricante e foi validada clinicamente através dos dados emergentes em H1N1 2009.
Como notado por este investigador, iniciar a terapia 48h depois do início da doença foi associado a um pior prognóstico materno bem como maiores taxas de admissão em CTI e de morte.
Dado os resultados, investigações futuras que objetivem mudanças nos regimes de dose (encurtando intervalos, doses aumentadas, ou uma combinação) na gravidez deve ser uma prioridade máxima.
Enquanto a presença de uma população controle das mulheres não grávidas em idade reprodutiva para comparar com os dados das mulheres grávidas é uma chave deste estudo, as diferenças notáveis na demografia entre os 2 grupos poderiam ser relevantes a respeito aos perfis da farmacocinética (idade, raça, índice de massa corporal). Dado o tamanho de amostra relativamente pequeno, nós fomos incapazes de investigar definitivamente as contribuições das co-variáveis mencionados acima. Finalmente, este estudo não avaliou o impacto da idade gestational no clearence do oseltamivir carboxilado. Os estudos futuros devem avaliar se o clearence do oseltamivir carboxilado difere pelo trimestre. Uma avaliação da exposição potencial do feto ao oseltamivir e ao oseltamivir carboxilado é igualmente importante.
Apesar destas limitações, nós concluímos que a farmacocinética do metabolito ativo do oseltamivir é afetada pela gravidez. Consequentemente, os cuidadores das mulheres grávidas devem considerar aumentar a dose do oseltamivir a 75mg 3 vezes ao dia quando tratando a infecção da gripe durante a gravidez. Esse regime de dose forneceria não somente uma exposição mais elevada da droga, mas igualmente um nível mais elevado do metabolito ativo. Freqüência da dose ou dose mais elevada para alcançar exposição de nível elevado sustentada do metabólito pode teoricamente ser especialmente importante para mulheres grávidas criticamente doentes, devido à réplica viral em curso em compartimentos diferentes do sangue. A validação clínica de nossa observação autoriza posterior investigação, dada a importância do tratamento antiviral apropriado nesta população de pacientes excepcionalmente vulneráveis.
QUESTÃO
Sobre o artigo “Farmacocinética do oseltamivir entre mulheres grávidas e não grávidas”, marque a alternativa incorreta:
a) A primeira via de eliminação do oseltamivir carboxilado é renal.
b) O regime de dose padrão de 75mg oral BID em adultas não grávidas produz geralmente as concentrações séricas bem acima do nível exigido para inibir a réplica viral.
c) Doses elevadas como 450mg foram associadas a maiores efeitos colaterais, como náuseas.
d) Oseltamivir tem uma margem ampla da segurança quando usado nas doses muito mais altas do que o que são atualmente recomendados.
